Fri, 2012-06-22 14:56 | 
Περίληψη Αντικειμένου Διατριβής
Τα Τ ρυθμιστικά κύτταρα (T regulatory cells - Tregs) έχουν κεντρικό ρόλο στο δίκτυο των μηχανισμών κεντρικής και περιφερικής ανοχής συμμετέχοντας στη διατήρηση της ομοιοστασίας του οργανισμού [1]. Διακρίνονται σε φυσικά ρυθμιστικά κύτταρα (nTregs), που χαρακτηρίζονται από τη συστατική έκφραση του μεταγραφικού παράγοντα FOXP3, και ασκούν τη δράση τους μέσω κυτταρικής επαφής, και τα επαγώγιμα Tregs (iTregs) που δρουν μέσω της απελευθέρωσης κυτταροκινών, όπως η IL-10 (Τr1) και ο TGF-β1 (Th3) [2,3]. Έχει προταθεί πως συσσώρευσή τους ευθύνεται για την αδυναμία εξάλειψης των παθογόνων και τη συνακόλουθη χρονιότητα των λοιμώξεων [4]. Ωστόσο, μελέτες σε πειραματόζωα έχουν δείξει πως απουσία αυτών των πληθυσμών μπορεί να αποτελεί την αιτία ανεξέλεγκτων ανοσιακών απαντήσεων και καταστροφικής αυτοάνοσης φλεγμονώδους αντίδρασης των ιστών [5].
Πρόσφατα στο εργαστήριο μας μελετώντας ένα ανθρώπινο μοντέλο χρόνιας φλεγμονής, αυτό της χρόνιας ιογενούς ηπατίτιδας/κίρρωσης (B και C), παρατηρήσαμε κινητοποίηση nTregs στο ήπαρ (που χαρακτηρίζεται από τη δραματική αύξηση της έκφρασης FOXP3), η οποία ακολουθεί ένα συγκεκριμένο πρότυπο, ανάλογα με το στάδιο της φλεγμονής και της έκφρασης μεσολαβητών της απόπτωσης (Fas, FasL, TRAIL, κασπάσες). Τα δεδομένα αυτά θα μπορούσαν να ενταχθούν σε ένα ενιαίο μοντέλο λειτουργίας των nTregs, σχετικό με την ιστική βλάβη λόγω φλεγμονής προκαλούμενης από αυξημένη απόπτωση. Σύμφωνα με το μοντέλο αυτό, οξεία ή χρόνια ιστική βλάβη, ανεξαρτήτως αιτιολογίας, προκαλεί αυξημένη απόπτωση των ιστών, η οποία οδηγεί σε αυξημένη φαγοκυττάρωση και αντιγονοπαρουσίαση αυτοαντιγόνων. Συνακόλουθη συσσώρευση nTregs αποσκοπεί στην παρεμπόδιση πιθανής καταστροφικής αυτοανοσίας στον προσβεβλημένο ιστό, από αυτοδραστικούς Τ-κλώνους.
Σκοπός της παρούσας διδακτορικής διατριβής, θα είναι να αποδείξει την ορθότητα του παραπάνω μοντέλου. Αναλυτικά,
1. θα μελετηθούν τα μόρια και τα ενδοκυττάρια μονοπάτια της απόπτωσης και αυτοφαγίας που ενεργοποιούνται κατά τη διάρκεια της φλεγμονής, σε σχέση με την πιθανή συσσώρευση ρυθμιστικών κυττάρων, καθορίζοντας παράλληλα και το είδος τους (nTregs, iTregs/Tr1, Th3).
2. θα αναζητηθούν πιθανές διαφοροποιήσεις στην έκφραση των παραπάνω μορίων, ανάλογα με το αίτιο της ιστικής βλάβης
3. θα μελετηθεί το αποτέλεσμα της θεραπευτικής αγωγής (αντιϊκή θεραπεία σε ασθενείς με χρόνια ιογενή ηπατίτιδα, ανοσοκατασταλτική θεραπεία σε ασθενείς με αυτοάνοση ηπατίτιδα) στη φλεγμονώδη διαδικασία στο ήπαρ και συνακόλουθα στο περιγραφέν παραπάνω μοντέλο. Ειδικά σε ασθενείς με χρόνια ιογενή ηπατίτιδα/κίρρωση, έχει προταθεί ότι η αυξημένη παρουσία nTregs πιθανώς αιτιολογεί τη χρονιότητα των λοιμώξεων, μέσω καταστολής και ειδικών (έναντι παθογόνων) ανοσιακών απαντήσεων [4]. Στη παρούσα μελέτη θα διευρευνηθεί ο ρόλος των φυσικών και επαγώγιμων Tregs πριν και μετά τη θεραπευτική αγωγή
4. θα μελετηθούν μονοπάτια κυτταροκινών, που σχετίζονται με σοβαρή φλεγμονή και ίνωση, όπως αυτά της υπεροικογένειας του TGF-β (-β1, -β2, -β3), των ακτιβινών, του επιδερμικού αυξητικού παράγοντα (EGF), του αυξητικού παράγοντα του συνδετικού ιστού (CTGF), του αυξητικού παράγοντα των αιμοπεταλίων (PDGF) και του αγγειακού ενδοθηλιακού αυξητικού παράγοντα (VEGF)
5. τέλος, ολοκληρώνοντας την παρούσα μελέτη, θα προσπαθήσουμε να επιβεβαιώσουμε την ορθότητα της παραπάνω υπόθεσης και σε άλλα μοντέλα ανθρώπινης φλεγμονής, όπως η ελκώδης κολίτιδα και η φλεγμονώδης αρθρίτιδα του ισχίου από χρήση εμφυτευμάτων.
Βιβλιογραφία
1. Maloy KJ, Powrie F. Regulatory T cells in the control of immune pathology. Nat Immunol 2001;2:816-22.
2. Miyara M, Sakaguchi S. Natural regulatory T cells: mechanisms of suppression, Trends Mol Med 2007;13:108-116.
3. Jonuleir H, Schmitt E. The regulatory T cell family: Distinct subsets and their interrelations. J Immunol 2003;6322-7.
4. Manigold T, Racanelli V. T-cell regulation by CD4 regulatory T cells during hepatitis B and C virus infections: facts and controversies, Lancet Infect Dis 2007:7:804- 813.
5. Kim JM, et al. Regulatory T cells prevent catastrophic autoimmunity throughout the lifespan of mice. Nat Immunol 2007;8:191-7.
